Действие игры развернется после окончания событий оригинального S.T.A.L.K.E.R.'a. Узнав об открытии дороги к центру Зоны, правительство решает взять её под свой контроль, для чего начинает крупномасштабную военную операцию. Но по неизвестным причинам эта операция проваливается на первых же этапах. И в целях выяснения причин провала, правительство засылает в Зону своего агента, которым, вероятно, и является игрок.

Основные нововведения:
-Фотореалистичная Зона отчуждения – воссозданные по реальным прототипам город Припять, ж\д станция "Янов", завод "Юпитер", с. Копачи и др.
-Новая сюжетная линия, ряд уникальных персонажей, расширенная система дополнительных заданий
-Новые монстры - химера и бюрер. Новое поведение и возможности всех монстров
-Система A-Life, созданная на основе наиболее понравившихся игрокам элементов первых двух игр серии
-Выбросы, существенно влияющие на мир Зоны
-Добавлена функция сна, режим свободной игры после её окончания
Улучшенный движок X-Ray v.1.6